Génétique du développement du cerveau chez la souris

Les objectifs de notre travail sont d’élucider les mécanismes clés de la neurogenèse dans le cortex cérébral au cours du développement embryonnaire et postnatal. Au cours de la corticogénèse, une grande variété de types cellulaires neuronaux différents est générée à partir d’une population complexe de cellules souches multipotentes et de cellules progénitrices suivant un modèle spatio-temporel précis avant d'être organisée en aires fonctionnelles et en réseaux neuronaux. Nous cherchons à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels ces différents types de cellules neuronales sont régulés sous l'action de programmes de différenciation régionalisés dans l’espace et coordonnés dans le temps.

Le cortex cérébral des mammifères, qui est le siège de l'analyse perceptive supérieure et des fonctions exécutives, est subdivisé en de nombreuses aires fonctionnelles et distinctes qui traitent des différentes modalités sensorielles et des réponses motrices. Les aires corticales sont définies par leur profil d'expression génique, leur organisation cellulaire et leur connectivité neuronale. Chaque région est ensuite subdivisée radialement en six couches distinctes, chacune étant constituée de neurones ayant des caractéristiques fonctionnelles, des spécificités morphologiques et des profils de connectivité propres. Ces régions possèdent également un répertoire de facteurs de transcription dont les gradients respectifs d’expression vont être déterminants pour les différentes phases du développement cortical. Puisque ces aires sont constituées de couches et que les couches forment les aires, la spécification des aires et des couches corticales évolue selon des processus étroitement interdépendants au cours de la corticogénèse.

Notre travail a montré un rôle majeur du récepteur nucléaire COUP-TFI dans la régulation de l’identité des aires et des couches de manière coordonnée dans le temps et dans l’espace au cours du développement du cortex cérébral de la souris.

Nous avons montré que pendant la corticogénèse, COUP-TFI est nécessaire pour obtenir une organisation du néocortex équilibré entre aires frontales motrices et aires sensorielles (Armentano et al., Nature Neuroscience, 2007), pour contrôler la génération des motoneurones corticospinaux (Tomassy et al., PNAS, 2010), pour le guidage axonale (Armentano et al., Development, 2006), pour la migration neuronale (Alfano et al., Development, 2011), et pour le développement et l’intégration des interneurones GABAergiques dans le cortex (Lodato et al., 2011). Tous ces processus sont fondamentaux pour aboutir à un bon fonctionnement du cortex chez la souris adulte.


Représentation schématique de COUP-TFI dans la distribution des aires motrices et sensorielles. Ces aires ont une organisation laminaire et une connectivité propres. Les aires motrices présentent une couche épaisse (V), tandis que les aires sensorielles contiennent une couche plus fine (IV). En contrôlant l’organisation des aires corticales, COUP-TFI ne régule pas seulement le devenir de différents types cellulaires, mais également la migration cellulaire et l’élongation axonale.

Dans les prochaines années, nous envisageons de mieux comprendre comment le mode de division des cellules progénitrices et des cellules souches influence le destin neuronal et l’organisation corticale, et si les facteurs post mitotiques jouent un rôle dans l’assemblage des circuits neuronaux et dans la topographie thalamocorticale.

Plusieurs approches moléculaires et cellulaires sont utilisées conjointement dans le labo: génétique de la souris, neuroanatomie du cerveau, électroporation in utero, essais in vitro, approches biochimiques et moléculaires, et aussi cultures de cellules souches neurales.

 

Les cellules exprimant la GFP (vert) introduite par électroporation à E14.5 ont migré 8 jours après la naissance (P8) vers les couches supérieures du néocortex de la souris. Les neurones marqués en rouge dans les couches inférieures représentent les neurones corticospinaux.



Coupe du cortex à P8 après l’introduction d’une construction exprimant la GFP (vert). La GFP marque les neurones
en migration et les projections du corps calleux, innervant l’hémisphère contralatéral.

 

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