Voies moléculaires contrôlant le développement et l’homéostasie tissulaire

Le développement et l’homéostasie des tissus sont des processus fortement interdépendants et les programmes moléculaires pilotant le développement et la différenciation sont également déclenchés lorsque les cellules souches sont activées pour remplacer les cellules endommagées ou perdues. Dans nos études, nous cherchons à comprendre le contrôle transcriptionnel qui sous-tend le développement des tissus, à caractériser les cellules souches/progénitrices dans l'organisme adulte et à déterminer les voies de signalisation impliquées dans leur survie et leur activation. Comme modèle expérimental, nous utilisons la souris, sa physiologie reflétant en grande partie celle du corps humain. Ce modèle permet une manipulation facile de son génome à l'aide de techniques transgéniques et de ciblage génique.


Fig1.: E18.5 développement de rein marqué avec des anticorps WT1 (bleu), Pax2 (vert) et DBA (rouge). E18.5 Rein coloré avec des anticorps dirigés contre WT1 (rouge) et de la néphrine, un marqueur des podocytes glomérulaires (vert).

Le rein de mammifère : un paradigme pour le développement complexe d’un organe

La fonction rénale est vitale pour l’organisme humain. Non seulement nécessaire pour l'élimination des déchets transportés par le sang, c’est aussi un organe central du système cardiovasculaire également impliqué dans les contrôles de la pression artérielle, de la densité osseuse, des concentrations en électrolytes et minéraux et de l’équilibre acide-base. Compte tenu de ces nombreuses fonctions, il n'est pas surprenant que les maladies rénales fassent parties des causes les plus fréquentes de mortalité dans les pays développés et affectent environ 10% de la population adulte.

Le développement du rein nécessite le contrôle précis de la prolifération, de l'apoptose, des mouvements cellulaires et de la différenciation. Ce contrôle est coordonné par des centaines de facteurs de transcription qui forment des réseaux complexes d'interactions. Nous utilisons des approches combinées biochimiques (p. ex. ChIP-Seq) et génétiques pour disséquer la fonction des régulateurs transcriptionnels dans le développement rénal et pour déterminer les programmes transcriptionnels réglementés par ces facteurs. Plusieurs de nos souris génétiquement modifiées représentent aussi d'excellents modèles de maladies humaines, et nous les utilisons pour comprendre les événements moléculaires qui se produisent dans ces pathologies. Nous avons, en particulier, identifié, au cours de nos études, un ensemble de nouveaux gènes « candidats » que nous analysons actuellement pour leur implication dans des maladies humaines.

 


Fig3.: Expériences de traçage de lignée cellulaire identifiant une
nouvelle population de cellules souches/progénitrices dans les
glandes surrénales adultes.

Homéostasie tissulaire et réparation

La réparation des tissus dans la plupart des organes est assurée par des cellules souches/progénitrices résidentes. Si les cellules souches sont essentielles pour la régénération de l'organe, il existe également des preuves solides pour leur implication dans certaines maladies : l’absence d'activation ou l'épuisement du pool de cellules souches peut conduire à la défaillance progressive d'un organe, tandis que l'hyperactivation de cellules souches et la prolifération transitoire de leurs lignées induites peuvent entraîner croissance démesurée et cancer.

Un deuxième objectif de notre groupe est de répondre à plusieurs questions fondamentales de la biologie des cellules souches : quelle est la capacité de différenciation des cellules souches/progénitrices résidentes ? Quels sont les facteurs qui déterminent leur identité et les voies de signalisation qui contrôlent leur survie et leur activation ? Quelle est la cinétique d'activation au cours du processus de réparation ? Enfin, quels sont les liens entre les cellules souches et cancer ? Pour atteindre ces objectifs, nous utilisons l'analyse génétique chez la souris (y compris les souches « rapporteur » pour contrôler l'activité des voies de signalisation), le traçage de lignée pour permettre la cartographie de la destinée cellulaire et l’invalidation spécifique de gène par knock-out et knock-in chez la souris pour manipuler son expression dans l'organisme adulte.


Fig 4.: L’hyperactivation de voies de signalisation prédispose au cancer de la glande surrénale.

 

Dernières publications

A knock-in mouse line conditionally expressing the tumor suppressor WTX/AMER1. - 2017 - Genesis (New York, N.Y. : 2000) - 55 - Boutet A, Comai G, Charlet A, Jian Motamedi F, Dhib H, Bandiera R, and Schedl,A

Coronary Artery Formation Is Driven by Localized Expression of R-spondin3. - 2017 - Cell reports - 20 P1745-1754 - Da Silva F, Rocha AS, Motamedi FJ, Massa F, Basboga C, Morrison H, Wagner KD, and Schedl,A

Amplification of R-spondin1 signaling induces granulosa cell fate defects and cancers in mouse adult ovary. - 2017 - Oncogene - 36 P208-218 - De Cian MC, Pauper E, Bandiera R, Vidal VP, Sacco S, Gregoire EP, Chassot AA, Panzolini C, Wilhelm D, Pailhoux E, Youssef SA, de Bruin A, Teerds K, Schedl A, Gillot I, and Chaboissier,MC

PKA inhibits WNT signalling in adrenal cortex zonation and prevents malignant tumour development. - 2016 - Nature communications - 7 P12751 - Drelon C, Berthon A, Sahut-Barnola I, Mathieu M, Dumontet T, Rodriguez S, Batisse-Lignier M, Tabbal H, Tauveron I, Lefrançois-Martinez AM, Pointud JC, Gomez-Sanchez CE, Vainio S, Shan J, Sacco S, Schedl A, Stratakis CA, Martinez A, and Val,P

Identifying Direct Downstream Targets: WT1 ChIP-Seq Analysis. - 2016 - Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) - 1467 P177-88 - da Silva F, Massa F, and Schedl,A

Repression of CMIP transcription by WT1 is relevant to podocyte health. - 2016 - Kidney international - 90 P1298-1311 - Moktefi A, Zhang SY, Vachin P, Ory V, Henique C, Audard V, Rucker-Martin C, Gouadon E, Eccles M, Schedl A, Heidet L, Ollero M, Sahali D, and Pawlak,A

The adrenal capsule is a signaling center controlling cell renewal and zonation through Rspo3. - 2016 - Genes & development - 30 P1389-94 - Vidal V, Sacco S, Rocha AS, da Silva F, Panzolini C, Dumontet T, Doan TM, Shan J, Rak-Raszewska A, Bird T, Vainio S, Martinez A, and Schedl,A

Sox9 Activation Highlights a Cellular Pathway of Renal Repair in the Acutely Injured Mammalian Kidney. - 2015 - Cell reports - 12 P1325-38 - Kumar S, Liu J, Pang P, Krautzberger AM, Reginensi A, Akiyama H, Schedl A, Humphreys BD, and McMahon,AP

Alternatively spliced isoforms of WT1 control podocyte-specific gene expression. - 2015 - Kidney international - 88 P321-31 - Lefebvre J, Clarkson M, Massa F, Bradford ST, Charlet A, Buske F, Lacas-Gervais S, Schulz H, Gimpel C, Hata Y, Schaefer F, and Schedl,A

Steroidogenic organ development and homeostasis: A WT1-centric view. - 2015 - Molecular and cellular endocrinology - 408 P145-55 - Bandiera R, Sacco S, Vidal VP, Chaboissier MC, and Schedl,A

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2002 Philippe Leverhulme Prize (UK)

2001 EMBO Young Investigator Programme

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