Voies moléculaires contrôlant le développement et l’homéostasie tissulaire

Le développement et l’homéostasie des tissus sont des processus fortement interdépendants et les programmes moléculaires pilotant le développement et la différenciation sont également déclenchés lorsque les cellules souches sont activées pour remplacer les cellules endommagées ou perdues. Dans nos études, nous cherchons à comprendre le contrôle transcriptionnel qui sous-tend le développement des tissus, à caractériser les cellules souches/progénitrices dans l'organisme adulte et à déterminer les voies de signalisation impliquées dans leur survie et leur activation. Comme modèle expérimental, nous utilisons la souris, sa physiologie reflétant en grande partie celle du corps humain. Ce modèle permet une manipulation facile de son génome à l'aide de techniques transgéniques et de ciblage génique.


Fig1.: E18.5 développement de rein marqué avec des anticorps WT1 (bleu), Pax2 (vert) et DBA (rouge). E18.5 Rein coloré avec des anticorps dirigés contre WT1 (rouge) et de la néphrine, un marqueur des podocytes glomérulaires (vert).

Le rein de mammifère : un paradigme pour le développement complexe d’un organe

La fonction rénale est vitale pour l’organisme humain. Non seulement nécessaire pour l'élimination des déchets transportés par le sang, c’est aussi un organe central du système cardiovasculaire également impliqué dans les contrôles de la pression artérielle, de la densité osseuse, des concentrations en électrolytes et minéraux et de l’équilibre acide-base. Compte tenu de ces nombreuses fonctions, il n'est pas surprenant que les maladies rénales fassent parties des causes les plus fréquentes de mortalité dans les pays développés et affectent environ 10% de la population adulte.

Le développement du rein nécessite le contrôle précis de la prolifération, de l'apoptose, des mouvements cellulaires et de la différenciation. Ce contrôle est coordonné par des centaines de facteurs de transcription qui forment des réseaux complexes d'interactions. Nous utilisons des approches combinées biochimiques (p. ex. ChIP-Seq) et génétiques pour disséquer la fonction des régulateurs transcriptionnels dans le développement rénal et pour déterminer les programmes transcriptionnels réglementés par ces facteurs. Plusieurs de nos souris génétiquement modifiées représentent aussi d'excellents modèles de maladies humaines, et nous les utilisons pour comprendre les événements moléculaires qui se produisent dans ces pathologies. Nous avons, en particulier, identifié, au cours de nos études, un ensemble de nouveaux gènes « candidats » que nous analysons actuellement pour leur implication dans des maladies humaines.

 


Fig3.: Expériences de traçage de lignée cellulaire identifiant une
nouvelle population de cellules souches/progénitrices dans les
glandes surrénales adultes.

Homéostasie tissulaire et réparation

La réparation des tissus dans la plupart des organes est assurée par des cellules souches/progénitrices résidentes. Si les cellules souches sont essentielles pour la régénération de l'organe, il existe également des preuves solides pour leur implication dans certaines maladies : l’absence d'activation ou l'épuisement du pool de cellules souches peut conduire à la défaillance progressive d'un organe, tandis que l'hyperactivation de cellules souches et la prolifération transitoire de leurs lignées induites peuvent entraîner croissance démesurée et cancer.

Un deuxième objectif de notre groupe est de répondre à plusieurs questions fondamentales de la biologie des cellules souches : quelle est la capacité de différenciation des cellules souches/progénitrices résidentes ? Quels sont les facteurs qui déterminent leur identité et les voies de signalisation qui contrôlent leur survie et leur activation ? Quelle est la cinétique d'activation au cours du processus de réparation ? Enfin, quels sont les liens entre les cellules souches et cancer ? Pour atteindre ces objectifs, nous utilisons l'analyse génétique chez la souris (y compris les souches « rapporteur » pour contrôler l'activité des voies de signalisation), le traçage de lignée pour permettre la cartographie de la destinée cellulaire et l’invalidation spécifique de gène par knock-out et knock-in chez la souris pour manipuler son expression dans l'organisme adulte.


Fig 4.: L’hyperactivation de voies de signalisation prédispose au cancer de la glande surrénale.

 

Dernières publications

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Steroidogenic organ development and homeostasis: A WT1-centric view. - 2015 - Molecular and cellular endocrinology - 408 P145-55 - Bandiera R, Sacco S, Vidal VP, Chaboissier MC, and Schedl,A

WT1 controls antagonistic FGF and BMP-pSMAD pathways in early renal progenitors. - 2014 - Nature communications - 5 P4444 - Motamedi FJ, Badro DA, Clarkson M, Lecca MR, Bradford ST, Buske FA, Saar K, Hì¼bner N, Brì¤ndli AW, and Schedl,A

Visceral and subcutaneous fat have different origins and evidence supports a mesothelial source. - 2014 - Nature cell biology - 16 P367-75 - Chau YY, Bandiera R, Serrels A, Martì­nez-Estrada OM, Qing W, Lee M, Slight J, Thornburn A, Berry R, McHaffie S, Stimson RH, Walker BR, Chapuli RM, Schedl A, and Hastie,N

WT1 Maintains Adrenal-Gonadal Primordium Identity and Marks a Population of AGP-like Progenitors within the Adrenal Gland. - 2013 - Dev Cell - 27 P5-18 - Bandiera R, Vidal VP, Motamedi FJ, Clarkson M, Sahut-Barnola I, von Gise A, Pu WT, Hohenstein P, Martinez A, and Schedl,A

WNT4 and RSPO1 together are required for cell proliferation in the early mouse gonad. - 2012 - Development - 139 P4461-72 - Chassot AA, Bradford ST, Auguste A, Gregoire EP, Pailhoux E, de Rooij DG, Schedl A, and Chaboissier,MC

Testicular differentiation occurs in absence of R-spondin1 and Sox9 in mouse sex reversals. - 2012 - PLoS Genet - 8 Pe1003170 - Lavery R, Chassot AA, Pauper E, Gregoire EP, Klopfenstein M, de Rooij DG, Mark M, Schedl A, Ghyselinck NB, and Chaboissier,MC

A novel approach to selectively target neuronal subpopulations reveals genetic pathways that regulate tangential migration in the vertebrate hindbrain. - 2011 - PLoS Genet - 7 Pe1002099 - Benzing K, Flunkert S, Schedl A, and Engelkamp,D

The podocyte protein nephrin is required for cardiac vessel formation. - 2011 - Hum Mol Genet - 20 P2182-94 - Wagner N, Morrison H, Pagnotta S, Michiels JF, Schwab Y, Tryggvason K, Schedl A, and Wagner,KD

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