Gntique et pigntique de la diffrenciation germinale


RNA mediated growth acceleration and twin formation is observed with microinjection of miR-124 into the fertilized eggs. Photo shows duplication of the egg cylinder visible at 7.5 days embryos.

Avec toute la puissance de la gntique mendlienne, des observations convergentes suggrent un mode d'hrdit distinct permettant le maintien de variations pigntiques modulant l'expression de gnes ou de groupes de gnes. Ainsi, mme les puissantes techniques de l'analyse gnomique ne russissent pas associer de variations du texte gntique des maladies dont le caractre familial n'est pas dmontrer ou des caractristiques phnotypiques, par exemple taille et poids du corps. Un seul modle exprimental de transmission pigntique non mendlienne a t longtemps disponible, la variation hrditaire dite 'paramutation' chez les plantes, mais qui n'avait pu tre tendu des modles plus proches de l'humain.

En 2006, nous avons dcrit un premier cas de transmission hrditaire d'une dtermination pigntique chez la souris (Rassoulzadegan et al., Nature, 2006, 441:469). Cette premire permise par l'observation d'une variation de couleur (outil de toujours du gnticien) fut ensuite tendue des modles de pathologies caractre familial (diabte, hypertrophie cardiaque) et la dtermination de la croissance embryonnaire (gigantisme, gmellit) (Wagner et al., Dev Cell, 2008, 14:962; Grandjean et al., Development, 2009, 136:3647). Dans chaque cas, la modification pigntique d'un gne (Kit, Cdk9, Sox9) a t montre dirige par des ARNs non codants, fragments du transcrit ou microARNs spcifiques du locus et l'hritabilit assure par le transfert de ces mmes molcules par les gamtes, l'ARN du spermatozode, dcouvert il y a plus de dix ans et dont la fonction restait mystrieuse, dans le cas del'hrdit paternelle.

Les projets en cours incluent l'extension d'autres gnes de la notion de paramutation, dfinissant une classe de 'gnes paramutables' et crant de nouveaux modles de pathologies hritables. Nous dveloppons l'analyse des mcanismes molculaires qui remanient les structures chromatiniennes des gnes modifis. Nous avons tabli pour cel que le transfert dans des cellules souches embryonnaires (ES) en culture des ARNs inducteurs dans l'embryon de souris des diffrentes paramutations induit les mmes modifications d'expression des gnes cibles. Nous disposons ainsi d'ouvertures exprimentales vers l'analyse molculaire de l'tablissement des variants pigntiques.

L'analyse des variations dans les cellules souches nous permet d'aborder les contrles pigntiques des programmes de diffrenciation de celles-ci. Dans la cellule somatique, nous nous intressons la possibilit de reprogrammer par des modifications pigntiques induites par l'ARN une cellule diffrencie en cellule souche pluripotente. Les approches dcrites par les auteurs comme " mystrieuses " qui ont permis, la suite des travaux de Yamanaka et collgues d'effectuer cette transition par l'expression temporaire de quatre gnes pourraient reprsenter un cas de paramutation. Les essais prliminaires pour les raliser par transfection des ARNs correspondant ont donn des rsultats positifs.

Enfin, partant de la notion que les ARNs du sperme peuvent diriger des modifications pigntiques dans l'embryon, nous posons le problme plus gnral d'une fonction aux temps initiaux du dveloppement embryonnaire. Une campagne de " deep sequencing " des petits ARNs du sperme nous a apport une srie de molcules encore inconnues dont deux uniquement prsentes dans le spermatozode diffrenci et transfres dans l'oeuf fcond. Dans celui-ci et aux tapes du dveloppement allant jusqu' l'implantation, ces molcules sont maintenues dans une localisation strictement nuclaire. Les techniques de l'analyse gntique par transgense et mutagense doivent nous permettre d'identifier leur(s) fonction(s) chez la souris avec une extrapolation possible l'humain chez qui elles ont t conserves par l'volution.

 

Dernires publications

RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse. - 2006 - Nature - 441 P469-74 - Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I, and Cuzin,F

The spermatogonial stem cell: from basic knowledge to transgenic technology. - 2005 - Int J Biochem Cell Biol - 37 P246-50 - Olive V, and Cuzin, F

Primary spermatocyte-specific Cre recombinase activity in transgenic mice. - 2004 - Transgenic Res - 13 P289-94 - Chung SS, Cuzin F, Rassoulzadegan M, and Wolgemuth, DJ

[Germ stem cells: from basic knowledge to their use in gene transfer] - 2004 - Med Sci (Paris) - 19 P653-6 - Cuzin F, and Rassoulzadegan, M

A novel germ line-specific gene of the phosducin-like protein (PhLP) family. A meiotic function conserved from yeast to mice. - 2003 - J Biol Chem - 278 P1751-7 - Lopez P, Yaman R, Lopez-Fernandez LA, Vidal F, Puel D, Clertant P, Cuzin F, and Rassoulzadegan, M

Transvection effects involving DNA methylation during meiosis in the mouse. - 2002 - EMBO J - 21 P440-50 - Rassoulzadegan M, Magliano M, and Cuzin, F

Murine spermatogonial stem cells: targeted transgene expression and purification in an active state. - 2002 - EMBO Rep - 3 P753-9 - Giuili G, Tomljenovic A, Labrecque N, Oulad-Abdelghani M, Rassoulzadegan M, and Cuzin, F

Gene control in germinal differentiation: RNF6, a transcription regulatory protein in the mouse sertoli cell. - 2002 - Mol Cell Biol - 22 P3488-96 - Lopez P, Vidal F, Martin L, Lopez-Fernandez LA, Rual JF, Rosen BS, Cuzin F, and Rassoulzadegan, M

Gene trap analysis of germ cell signaling to Sertoli cells: NGF-TrkA mediated induction of Fra1 and Fos by post-meiotic germ cells. - 2001 - J Cell Sci - 114 P435-43 - Vidal F, Lopez P, Lopez-Fernandez LA, Ranc F, Scimeca JC, Cuzin F, and Rassoulzadegan, M

Phagocytosis reveals a reversible differentiated state early in the development of the mouse embryo. - 2000 - EMBO J - 19 P3295-303 - Rassoulzadegan M, Rosen BS, Gillot I, and Cuzin, F

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