Rcepteurs de mort et thrapie anticancreuse

 

 Mots cls:  signalisation lie aux mcanismes de mort et de survie cellulaires, cancer colorectal, dynamique des rcepteurs membranaires, mcanismes de transport et de tri, imagerie cellulaire.

 Projet de recherche:  Des altrations du contrle de la survie et de la mort cellulaire contribuent lorigine et la progression de plusieurs maladies humaines. En particulier, des dysfonctionnements dans les cascades de signalisation induisant la mort cellulaire programme (apoptose) constituent un facteur cl dans le dveloppement de nombreux cancers. Depuis les dix dernires annes mon laboratoire met l'accent sur la comprhension du rle de l'une de ces voies apoptotiques, probablement la plus tudie jusqu'ici, celle cible par le rcepteur Fas (TNFRSF6) lors de la fixation de son ligand, FasL. Les donnes accumules indiquent que contrairement la plupart des cellules non cancreuses, les cellules tumorales ont une vulnrabilit nettement rduite lapoptose Fas-dpendante induite par Fas-L. Les altrations de l'expression de Fas ou FasL peuvent avoir un effet significatif, non seulement sur la capacit des cellules de la tumeur croitre, mtastaser et endommager les cellules htes, mais aussi sur la possibilit d'chapper au systme immunitaire. Ainsi, une comprhension fine des mcanismes molculaires rgulant les voies de signalisation Fas est cruciale pour le dveloppement de stratgies de traitement du cancer.

 

 Notre hypothse de travail initiale  tait que les interactions de Fas au sein de la membrane plasmique avec son environnement lipidique et protique, avant et lors de la liaison de FasL, taient critiques pour sa signalisation en aval et donc son rsultat final : la mort ou la survie. Une perturbation de ces interactions pourrait contribuer la tumorigense. Au cours de ces dernires annes tout un ensemble de rsultats (dcrits ci-dessous) nous ont permis dobtenir une meilleure comprhension des voies de signalisation de mort cellulaire induite par Fas :

  • L'tude des nanodomaines (rafts) dans la signalisation de mort cellulaire induite par Fas.
  • L'tude des statuts de palmitoylation et des rles des rcepteurs contenant le domaine de mort: rcepteur de la famille TNFR (Fas, TNFR1, les rcepteurs TRAIL DR4 et DR5) et rcepteurs dpendance (DCC et UNC5H).
  • La mise en vidence d'une interaction CD95-glycosphingolipide dans les signaux de mort et de survie cellulaires.
  • La caractrisation molculaire des voies de signalisation impliques dans les diffrents types de mort cellulaire des cellules du cancer du sein triple ngatif induits par lhexadecylphosphocholine (HePC/miltefosine), un alkylphosphocholine anticancreux cliniquement pertinent.
  • L'identification des deux protases (ADAM10 et SPPL2a) impliques dans les diffrentes tapes de maturation de FasL et leur rle dcisif dans la signalisation Fas/FasL.

 Actuellement, notre objectif  est de comprendre lambivalence du rcepteur Fas au niveau molculaire et son rle essentiel dans les processus d'initiation et de progression tumorale. Nos rsultats montrent que lactivation de la voie Fas par des doses subltales de FasL peut activer des protines aux fonctions de survie et de prolifration connues (ex : Akt et MAPK) et induire la prolifration des cellules de cancer colorectal (CCR). De plus, de nouvelles donnes montrent la contribution de Fas/FasL la formation des mtastases du CCR. Un scnario complexe a galement t prsent dans lequel les cellules du CCR utiliseraient, non seulement la capacit anti-apoptotique et prolifrative de la signalisation Fas/FasL pour leur croissance locale, mais galement FasL pour induire l'apoptose dans les hpatocytes et faciliter la formation de mtastases hpatiques. En outre il a t montr que l'invasion des cellules du CCR et des mtastases hpatiques induite par l'activation de Fas par FasL, est dpendante de l'oncogne K-Ras, une des principales mutations de gnes dans le dveloppement du CCR. Cela associe ainsi la signalisation non-apoptotique de Fas/FasL aux voies principales de cancrogense colorectale. Bien que la plasticit de la signalisation Fas soit essentielle l'quilibre entre vie et mort cellulaire, la rgulation de cette polyvalence demeure largement mconnue. Il est donc manifestement ncessaire d'lucider les mcanismes lorigine de cette plasticit pour permettre une meilleure comprhension de la cancrogense colorectale et donc le dveloppement de thrapies efficaces contre le CCR.

 Mthodologies utilises 
Imagerie cellulaire multi couleur; tudes de la mort et la prolifration cellulaire ; gain et perte de fonction des lignes de cellules colorectales; immunohistochimie; expression inductible exogne par infection par des lentivirus; Technique de TALEN ; micro-ARN.

 

Dernires publications

Site-Specific Detection of Tyrosine Phosphorylated CD95 Following Protein Separation by Conventional and Phospho-Protein Affinity SDS-PAGE. - 2017 - Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) - 1557 P173-188 - Chakrabandhu K, Huault S, and Hueber,AO

Detection of S-Acylated CD95 by Acyl-Biotin Exchange. - 2017 - Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) - 1557 P189-198 - Rossin A, and Hueber,AO

The Btk-dependent PIP5K1? lipid kinase activation by Fas counteracts FasL-induced cell death. - 2017 - Apoptosis : an international journal on programmed cell death - 22 P1344-1352 - Rossin A, Lounnas N, Durivault J, Miloro G, Gagnoux-Palacios L, and Hueber,AO

An Evolution-Guided Analysis Reveals a Multi-Signaling Regulation of Fas by Tyrosine Phosphorylation and its Implication in Human Cancers. - 2016 - PLoS biology - 14 Pe1002401 - Chakrabandhu K, Huault S, Durivault J, Lang K, Ta Ngoc L, Bole A, Doma E, Dérijard B, Gérard JP, Pierres M, and Hueber,AO

Fas Versatile Signaling and Beyond: Pivotal Role of Tyrosine Phosphorylation in Context-Dependent Signaling and Diseases. - 2016 - Frontiers in immunology - 7 P429 - Chakrabandhu K, and Hueber,AO

Dominant negative FADD dissipates the proapoptotic signalosome of the unfolded protein response in diabetic embryopathy. - 2015 - American journal of physiology. Endocrinology and metabolism - 309 PE861-73 - Wang F, Weng H, Quon MJ, Yu J, Wang JY, Hueber AO, and Yang,P

The Drosophila TNF receptor Grindelwald couples loss of cell polarity and neoplastic growth. - 2015 - Nature - 522 P482-6 - Andersen DS, Colombani J, Palmerini V, Chakrabandhu K, Boone E, Rìthlisberger M, Toggweiler J, Basler K, Mapelli M, Hueber AO, and Léopold,P

Antitumor and cytotoxic properties of a humanized antibody specific for the GM3(Neu5Gc) ganglioside. - 2015 - Immunobiology - 220 P1343-50 - Dorvignit D, Garcìa-Martìnez L, Rossin A, Sosa K, Viera J, Hernández T, Mateo C, Hueber AO, Mesa C, and Lìpez-Requena,A

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Synergism of PI3K/Akt inhibition and Fas activation on colon cancer cell death. - 2014 - Cancer letters - 354 P355-64 - Zhu L, Derijard B, Chakrabandhu K, Wang BS, Chen HZ, and Hueber,AO

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