Transport endosomal et signalisation au cours du développement animal

Les membranes biologiques agissent à la fois comme barrières entre les différents compartiments cellulaires et interfaces pour la communication intercellulaire. Nous utilisons le poisson zèbre Danio rerio et la mouche à vinaigre Drosophila melanogaster pour étudier l'importance de la forme des membranes cellulaires dans le contrôle de la signalisation cellulaire au cours du développement animal : Les invaginations de la membrane plasmique permettent de former des vésicules d’endocytose qui retirent les molécules de signalisation de la surface cellulaire. À l'inverse, des protubérances du plasmalemme dans l'espace extracellulaire permettent à la cellule de prospecter son environnement (Fig. 1). Nos recherches à l'interface entre la biologie cellulaire et la biologie du développement ont pour but d'aborder trois paramètres critiques pour la régulation de l'activité de molécules de signalisation membranaires: 1) la localisation de molécules de signalisation dans la cellule ; 2) la forme de la membrane elle-même ; et 3) le remodelage dynamique des membranes cellulaires au cours du développement animal.


Fig 1 :Représentation des déformations des membranes topologiquement opposées
impliquées dans l’endocytose et la ciliogenèse.

 

1- Localisation des ligands de Delta dans le neuro-épithélium du poisson zèbre.

Les membranes ne sont pas des bicouches lipidiques homogènes, mais sont organisées en différents domaines fonctionnels. Afin d’exercer leur fonction, les molécules de signalisation doivent être adressés vers des environnements membranaires spécifiques. Ceci est en particulier le cas pour les cellules épithéliales polarisées qui présentent des domaines membranaires apicaux et basolatéraux distincts. Nous cherchons à comprendre comment le transport intracellulaire de vésicules d'endocytose influe sur la localisation et l'activité des ligands Delta et de leurs récepteurs Notch. Des mouches à l’homme, la voie de signalisation Delta/Notch est d'une importance fondamentale pour le développement embryonnaire ainsi que pour la maintenance des cellules souches adultes. S’il est maintenant acquis que l’internalisation par endocytose des ligands de Delta est nécessaire à l'activation de la voie Notch, la raison de cette implication reste à élucider. Par une nouvelle approche d’imagerie cellulaire, nous avons pu visualiser pour la première fois le transport intracellulaire des ligands endogènes Delta dans le neuroépithélium d’embryons vivants de poisson zèbre (Film 1). En utilisant cette approche, nous pourrons disséquer les mécanismes qui régissent le transport de ce ligand et déterminer l’importance de ces mécanismes dans la signalisation Notch au cours du développement neuronal des vertébrés.

 

 


Film 1 : Transport par endocytose des molécules de
ligand Delta dans le tube neural du poisson zèbre.
.
2 - Formation d’une antenne de signalisation cellulaire: transport endosomal et ciliogenèse

Fig 2 : Malformations de l'oreille interne (A) et perte des cils mécanosensoriels de le ligne latérale (B) chez des animaux dont un gène a été invalidé par injection d’un oligonucléotide antisens.

Les cils sont des domaines membranaires spécialisés qui forment des protubérances de la membrane plasmique entourant un faisceau central de microtubules (l'axonème ciliaire). Organites longtemps négligés, il a été montré ces dernières années qu’ils étaient d'une importance majeure pour le développement embryonnaire ainsi que l’homéostasie d'organismes adultes. Différents types de cils permettent aux cellules de communiquer avec leur environnement :

  • Cils sensoriels percevant des stimuli mécaniques ou des odeurs,
  • Cils mobiles générant un flux de liquide extracellulaire, importants dans des processus tels que l'établissement de l'asymétrie gauche/droite ou de la morphogenèse de l'oreille interne,
  • Petits cils primaires essentiels pour la signalisation par différents facteurs de croissance.

Nous utilisons le poisson zèbre pour étudier la fonction de protéines impliquées dans le transport endosomal. De façon inattendue cela nous a conduits à découvrir une nouvelle fonction de ces protéines dans la ciliogenèse (Fig.2). Par une combinaison d'approches génétiques, de biologie cellulaire et biophysique dans le poisson zèbre et la drosophile nous nous attachons maintenant à caractériser ce nouvel aspect de la biogenèse des cils.

 

3 - Remodelage endosomal et signalisation pendant la division cellulaire.

La division cellulaire est un des événements cellulaires où la réorganisation membranaire est la plus spectaculaire. Des études récentes montrent qu’au cours de la mitose le trafic intracellulaire lié à l’endocytose est nécessaire au remodelage la membrane plasmique. En étudiant le développement des cils sensoriels de la drosophile, nous avons démontré, qu’au cours de divisions cellulaires asymétriques, des endosomes de signalisation spécifiques sont asymétriquement ségrégés afin de favoriser l'activation de la signalisation Notch dans une seule des deux cellules filles (Film 2). Il faut noter également qu’au cours de la mitose les membranes de ces endosomes sont elles-mêmes fortement réorganisées, simultanément à l'activation de la voie de signalisation Notch. L’ensemble de ces observations soulève la question de savoir si la réorganisation des membranes endosomales dépendantes du cycle cellulaire peut réguler l'activité des molécules de signalisation internalisées dans ces compartiments et agir comme un déclencheur temporel pour l'activation des récepteurs. Pour caractériser l’importance de ce phénomène, nous allons utiliser les cils sensoriels de la drosophile et la rétine du poisson zèbre, deux systèmes où signalisation et division cellulaire sont coordonnées.


Film 2 : Ségrégation asymétrique des endosomes contenant la protéine Delta pendant la division cellulaire asymétrique.

 

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