Gntique du diabte

Notre groupe est impliqu dans la comprhension des mcanismes molculaires du diabte. Les diabtes de type I (insulino-dpendant), mais aussi de type II (non insulino-dpendant), induisent la perte slective des cellules beta produisant l'hormone insuline dans le pancras endocrine (Figure 1). La dficience en insuline rsultante induit une hyperglycmie qui peut tre attnue par l'injection quotidienne d'insuline exogne. Nanmoins, en raison de variations de la glycmie, des dommages vasculaires, ccit, amputation peuvent se produire et s'avrer ltaux.


Figure 1: Le diabte de Type I chez l'homme et la souris

Afin de prvenir ces complications, la gnration in vitro de cellules beta pancratiques partir de cellules souches ou prognitrices apparat comme une alternative prometteuse. Toutefois, afin de concevoir des protocoles permettant la diffrenciation des cellules beta, il est impratif d'identifier les dterminants molculaires contrlant leur gense.

Utilisation de la souris pour l'tude du diabte
Nous appartenons un consortium financ par le NIH dont le but est de mieux comprendre les mcanismes rgulant la gense du pancras chez la souris et d'appliquer ces connaissances afin d'amliorer le traitement du diabte chez l'homme. Nous avons ainsi identifi deux facteurs de transcription, Arx et Pax4, jouant un rle crucial dans la gense des diffrents sous-types de cellules endocrines, y compris des cellules beta scrtant l'hormone insuline. Plus prcisment, nous avons montr qu'Arx contrle le dveloppement des cellules alpha et PP, alors que Pax4 rgule la gense des cellules beta et delta (Figure 2 anime). Nos derniers rsultats indiquent que ces facteurs sont suffisants pour littralement transformer les cellules alpha adultes en cellules beta et vice versa.


Figure 2: Diaporama auto-anim reprsentant les modifications du pancras endocrine observes dans les animaux transgniques pour Arx ou Pax4.

Gnration de cellules beta pancratiques partir d'autres types cellulaires
S'appuyant sur ces rsultats, nous avons rcemment dcouvert que les cellules canalaires pancratiques peuvent galement tre transformes en cellules beta in vivo et que ces cellules peuvent gurir le diabte chez la souris. Pour mieux comprendre les dterminants gntiques impliqus dans ces multiples conversions, nous utilisons des approches d'analyse de transcriptome, de gain et de perte de fonction et de criblage molculaire. Ce travail est financ par la " juvenile Diabetes research foundation " et est effectu en troite collaboration avec la compagnie pharmaceutique NOVONORDISK (Copenhague-Danemark) et le " Broad Institute of Harward and MIT " (Boston-Etats-Unis).


Figure 3

 

 

Dernires publications

Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis. - 2017 - Cell - 168 P73-85.e11 - Ben-Othman N, Vieira A, Courtney M, Record F, Gjernes E, Avolio F, Hadzic B, Druelle N, Napolitano T, Navarro-Sanz S, Silvano S, Al-Hasani K, Pfeifer A, Lacas-Gervais S, Leuckx G, Marroqu L, Thvenet J, Madsen OD, Eizirik DL, Heimberg H, Kerr-Conte J, Pattou F, Mansouri A, and Collombat,P

Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair alpha Cell Identity. - 2017 - Cell - 168 P86-100.e15 - Li J, Casteels T, Frogne T, Ingvorsen C, Honor C, Courtney M, Huber KV, Schmitner N, Kimmel RA, Romanov RA, Sturtzel C, Lardeau CH, Klughammer J, Farlik M, Sdelci S, Vieira A, Avolio F, Briand F, Baburin I, Mjek P, Pauler FM, Penz T, Stukalov A, Gridling M, Parapatics K, Barbieux C, Berishvili E, Spittler A, Colinge J, Bennett KL, Hering S, Sulpice T, Bock C, Distel M, Harkany T, Meyer D, Superti-Furga G, Collombat P, Hecksher-Srensen J, and Kubicek,S

GABA triggers pancreatic beta-like cell neogenesis. - 2017 - Cell cycle (Georgetown, Tex.) - 16 P727-728 - Vieira A, Ben-Othman N, and Collombat,P

beta-Cell Replacement Strategies: The Increasing Need for a "beta-Cell Dogma". - 2017 - Frontiers in genetics - 8 P75 - Vieira A, Druelle N, Avolio F, Napolitano T, Navarro-Sanz S, Silvano S, and Collombat,P

Ectopic expression of Pax4 in pancreatic delta-cells results in beta-like cell neogenesis. - 2017 - The Journal of cell biology - Druelle N, Vieira A, Shabro A, Courtney M, Mondin M, Rekima S, Napolitano T, Silvano S, Navarro-Sanz S, Hadzic B, Avolio F, Rassoulzadegan M, Schmid HA, Mansouri A, and Collombat,P

GABA signaling stimulates alpha-cell-mediated beta-like cell neogenesis. - 2017 - Communicative & integrative biology - 10 Pe1300215 - Napolitano T, Avolio F, Vieira A, Ben-Othman N, Courtney M, Gjernes E, Hadzic B, Druelle N, Navarro Sanz S, Silvano S, Mansouri A, and Collombat,P

Pax6 Inactivation in the Adult Pancreas Reveals Ghrelin as Endocrine Cell Maturation Marker. - 2015 - PloS one - 10 Pe0144597 - Ahmad Z, Rafeeq M, Collombat P, and Mansouri,A

Pax4 acts as a key player in pancreas development and plasticity. - 2015 - Seminars in cell & developmental biology - Napolitano T, Avolio F, Courtney M, Vieira A, Druelle N, Ben-Othman N, Hadzic B, Navarro S, and Collombat,P

Embryonic stem cell-derived neural progenitors as non-tumorigenic source for dopaminergic neurons. - 2014 - World journal of stem cells - 6 P248-55 - Liao MC, Diaconu M, Monecke S, Collombat P, Timaeus C, Kuhlmann T, Paulus W, Trenkwalder C, Dressel R, and Mansouri,A

A genetic mouse model for progressive ablation and regeneration of insulin producing beta-cells. - 2014 - Cell cycle (Georgetown, Tex.) - 13 P3948-57 - Shamsi F, Parlato R, Collombat P, and Mansouri,A

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